（1970-2010年以非嚙齒類動物為模型的文章發表趨勢，紅線為豬的趨勢線）

豬作為大型模式動物與材料的優越性可概括為以下幾點。1）豬的基因與人的基因的接近度是鼠與人的接近度的三倍，豬基因序列與染色體結構與人高度同構，且豬全基因系列圖譜已在近年完成；2）生物性狀與人相似度高。系統與器官大體解剖、生理、生化等，豬與人有多方面的相似度。而在生殖、發育與生命歷程上，也與人有高度可比性。甚至在飲食與生活習性、行為、社會關系方面，也不乏可類比的特點；3）疾病種類、病理過程與機理與人類似；4）在特定疾病基因方面，豬與人有高度相似性，如近交系小型豬心臟病基因與人有80%以上的相似度；5）豬疾病模型的可控性高，可模擬多因素病理，體內與體外可操作性，活體實時監控與治療效果觀察等。

已有的豬模型的疾病模擬范圍廣泛，包含了幾乎所有的人體系統和主要器官，如心血管、神經、骨骼肌肉、消化道、肝臟、腎臟、口腔、生殖、皮膚、呼吸、免疫等系統。涉及的疾病類型包括遺傳疾病、免疫疾病、傳染病、代謝疾病、常見慢性病、急性損傷等。研究的方向包括疾病病理、機制、臨床技術與方法、材料與產品、組織工程、藥物靶點、治療效果等。研究途徑涉及體內體外、分子水平、組織器官水平以及活體水平等。

基因修飾與克隆技術的進展，使得基因修飾疾病模型成為可能。以基因為病因，或有基因參與發病機制的疾病，可通過基因修飾的手段加以模擬，用于研究相關疾病的發病、病理機制以及干預治療手段的開發。例如，較早的轉基因和敲除NOS3基因豬；敲除CFTR基因小型豬，阿茲海默病的體細胞克隆小型豬等。近年來，Crispr等新型基因編輯技術突飛猛進的發展，為精確基因打靶提供了高度有效的手段，大大推動了豬基因修飾疾病模型的工作。以中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學研究員團隊為例，近年來利用各種基因修飾技術及基因工具豬技術，在兔與豬上開發出了數十種基因修飾的疾病模l型，包括多種神經退行性疾病。而近期多種基因工具豬的開發成功，也將更加方便基因修飾疾病模型的建立。（1）

現有豬疾病模型基本上采用非近交系豬，其推廣使用受到一些普遍問題的干擾，最突出的有二。其一，非近交豬的生物性狀穩定性不夠，種群群體差異及個體之間差異較大，不同豬的基因譜系不明或過雜，從而一定程度限制了采用不同種群、個體或基因譜系豬所獲得的結果之間的可比性。其二，非近交系由于不耐近交，因此所開發的疾病模型豬無法用自然繁育的方法成群，直接限制了疾病模型豬的規?；瘧?。非近交的基因修飾豬疾病模型比較適用于模擬單基因遺傳疾病，如白化病、血友病等。單基因疾病達6600多種，但多是發病率較低的罕見病，因此單基因疾病模式動物價值相對有限。而常見病多發病如糖尿病，高血壓等多為多基因疾病，更重要的是這些多基因疾病的發病與否也受后天環境因素的影響，包括代際表觀遺傳因素等。由于個體差異較大，難以形成種群以及無法自然繁育等局限，非近交系基因修飾豬不適合模擬復雜的基因與環境相互作用的疾病及其機制。這一障礙可以通過采用近交系獲得解決。

五指山小型豬近交系，是依據生物近交遺傳規律，采用嚴格的近交繁育技術，經歷20代以上的種群內近親繁育而形成的特殊小型豬種群。多代的可控性近交使得近交系種群的基因達到較高的純合率，生物特性包括解剖、生理、生化以及表觀特性高度穩定。五指山小型豬近交系的近交系已有25代，近交系數.97以上。嚴格的同種異體皮膚移植鑒定，不存在排斥反應，說明種群的個體差異極小。全基因序列檢測發現該近交系與人的免疫特性、藥物靶點、心臟疾病基因同質，是優秀的大動物疾病模型用豬。（2）

      近交系豬在疾病模型建造中有不可替代的優勢。1）基因位點高度純合性，能繁殖出完全一致的純合子后代，且在動物群中不再攜帶未知的隱性基因，品系將保留和所有的遺傳性狀，試驗中不會因為隱性基因的暴露而影響實驗結果；2）長期遺傳的穩定性：近交系中導致遺傳變化多因素出現的頻率很低或容易人為控制，且人為選擇不改變其基因型，所以對試驗試劑、儀器、時間等重復性好；3）均一性：近交系個體間在表型上（如血型、組織性、形態特稱）具有均一性，因而對與之有關的試驗處理具有極高的均以反應性。能達到統計學要求的精確度；4）遺傳組成的獨特性：不同近交系之間的差異很大，具有各自特質，在試驗中能找到比隨機群體“敏感”或“耐受”的近交系動物；5）便于遺傳理論創新。在五指山近交系小型豬所揭示并驗證的雜合度為一的現象，高度雜合區特定基因與種系生命本質有密切關系，進一步探索這些基因及其功能，也將為設計新的動物模型以探索人類特定生命功能及其疾病，提供非常難得的機遇。

利用近交系的優勢，系統設計疾病相關基因的修飾模式，將基因修飾豬形成種群，甚至篩選家系，大大增加疾病模型的可操作性，可用于設計復雜因素的多組對照研究；并利于在基因模擬的基礎上疊加后天的行為因素、環境因素甚至社會因素等疾病危險因素；還可利用近交自然繁育優勢研究特定疾病的代際遺傳、表觀遺傳規律。由此可以搭建一個最大限度模擬人類疾病動態的復雜病因、病理以及干預研究的平臺，大大擴展實驗大動物在生物醫學領域的應用范圍，具有廣闊的前景。

        采用近交系基因修飾小型豬全景化模擬人類疾病的復雜性，亦與當前的精準醫學理念相契合，并有可能對大樣本人群隊列的精準醫學流行病學研究提供不可或缺的實驗動物模式。精準醫學的核心理念是通過先進的信息監測與獲取技術及大數據分析技術，有效整合大樣本人群從基因序列、各種組學、細胞組織、器官系統，乃至生活行為、心理社會因素、且具有跨個體生命時間尺度、跨代際尺度的發展歷程，全方位挖掘、分析具有健康與疾病意義的信息及其模式，對疾病的預防、診斷、治療以及預后提供全景式的觀照，從中提煉有效的普遍原則，用于更精確地指導臨床實踐。目前的大樣本人群序列（美國的百萬隊列項目、中國的10項隊列研究）可以看做是人的自然流行病學研究，具有最直接的臨床價值。然而，在大動物上建立相應的精準醫學動物模型，可以有助于更深層的可操作性（manipulative）研究與分析，亦即通過有計劃地系統控制與干預某種特定指標，在復雜的動態信息體系中把握各種因素的相互作用規律及其健康與疾病的意義，這是在人的自然隊列觀察性研究中無法實施的。動物模型模擬人的精準醫學研究，關鍵在于獲得并創建能有效模擬人整體健康與疾病狀態的大動物模型，近交系小型豬及其基因修飾產品，可滿足這一要求。換句話說，基因修飾近交系小型豬不僅可以模擬人的生物性狀，且可以通過種群、家系來模擬人的群體社會性狀，并可以選擇性地設定、調整特定要素，達到深度分析機制的目的。換句話說，精準醫學的人類研究與動物模擬將是相互補充的。

        概括而言，實驗大動物是生物醫學領域研究與開發的支柱性資源，小型豬逐漸成為大動物模型的主要選擇?；蛐揎椉夹g突飛猛進的發展，為小型豬疾病模型的開發與建立提供了關鍵的技術保障和新型平臺。而小型豬近交系則作為一種稀缺的大動物資源，與基因修飾技術的深度整合，將會極大擴展醫用大動物的領域，作為技術與資源平臺大大推動生物醫學研究的同時，也有潛力成為一個專門的細分產業體系。

（1）賴良學等，基因修飾工具豬模型的建立及應用（待發表）

（2）馮書堂等，哺乳動物近交系資源創新百年，《遺傳》，2016, 38(3):181-195